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辉瑞新型抗生素Monobactam 1的公斤级工艺开发

http://www.bestpcnews.com   2019-11-22 10:11 来源:CPhI制药在线 作者:云天

Monobactam 1是辉瑞公司开发的一款新型抗菌药物,具有独特的吡啶酮结合β内酰胺结构,为了满足进一步的临床开发及应用,辉瑞公司必须对该药物分子的工艺进一步开发。

       Monobactam 1是辉瑞公司开发的一款新型抗菌药物,具有独特的吡啶酮结合β内酰胺结构,可用于铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和埃希氏菌等多种耐药革兰氏阴性菌感染的治疗。由于最初工艺的总产率仅为0.2%,为了满足进一步的临床开发及应用,辉瑞公司必须对该药物分子的工艺进一步开发。最近,辉瑞报道了一条Monobactam 1的公斤级工艺路线,让我们一起来看一看。

Monobactam 1分子结构及及其逆合成分析

       图一 Monobactam 1分子结构及及其逆合成分析

       Monobactam 1的两代逆合成分析如图一所示,考虑到片段3叔丁酯在酸性条件下不稳定,在新的策略中,研究人员考虑首先构建片段14的脲键;然后片段14与3缩合构建酰胺键,并随后引入N-磺酸基团;最后脱除多个?;せ纯傻玫侥勘瓴颩onobactam 1。

       一. 脲键的构建

       根据新的逆合成分析,研究人员首先对脲键的构建条件进行了探索。

脲键的构建

       图二 脲键的构建

       如图二所示,研究人员首先让中间体4的加磺酸盐在磷酸钾条件下碱化游离得到4后,首先与CDI缩合得到咪唑中间体10;中间体10再与片段2缩合得到中间体7。在该步骤中,主要是要尽量控制副产物8和9的生成(图三)。经过探索,研究人员发现CDI、4和2的最佳投料比为1.5:1:1。

脲键形成中副产物8和9

       图三 脲键形成中副产物8和9

       二.?;せ?,4-二甲氧基苄基(DMB)和N-Boc基团的脱除

       接下来要做的工作是要探索中间体7中?;せ鵇MB、Boc的脱除。

2,4-二甲氧基苄基(DMB)的脱除及副产物12

2,4-二甲氧基苄基(DMB)的脱除及副产物12

       图四 2,4-二甲氧基苄基(DMB)的脱除及副产物12

       在2,4-二甲氧基苄基(DMB)脱除的过程中,最主要是要避免氧化产物12的生成。经过探索,研究人员发现在过硫酸钾(4.0当量)和过量K2HPO4条件下,以2:1乙腈和水做为溶剂,70℃,可以以61%的产率得到目标产物11(纯度96.6%),单次生产规模达4公斤。

?;せ鵅oc的脱除

       图五 ?;せ鵅oc的脱除

       对于?;せ鵅oc的脱除,最主要的是要防止产物14在酸性条件下分解得到副产物16。此外,副产物15的高效除去也是研究人员需要探索的。经过探索,研究人员发现在反应后可以将反应液经甲基叔丁基醚(MTBE)及硅藻土处理,可以极大限度的除去TFA,并获得更高纯度的14。使用该方法,可以以81%的收率得到3.1 kg产物14(纯度为86.5%,负载于8.2 kg硅藻土)。

       三.酰胺19的制备

酰胺19的制备

       图六 酰胺19的制备

       如图六所示,研究人员探索了两条不同的路线来制备酰胺19。方案A是让片段3先形成琥珀酸酯18,然后在DMAP作用下与14的盐酸盐缩合得到目标产物19。该方案的不足之处是第二步缩合产率仅为53%,且不易于纯化,需要色谱柱分离。

       与方案A不同,方案B首先让片段3形成3,3,5-三嗪(CDMT)活化酯,然后与碱化游离的化合物14缩合得到产物19。该方案成功绕过了色谱柱分离,并将产率提升至69%。

       四.N-磺酸基团的引入

N-磺酸基团的引入

       图七 N-磺酸基团的引入

       如图七所示,在N-磺酸基团引入步骤中,主要需要解决的问题是二磺酸基副产物22的生成问题。幸运的是,研究人员发现通过MgSO4水溶液处理可以成功将副产物22转换为产物21。因此,研究人员将该反应水洗除去DMF后,加入MgSO4水溶液剧烈搅拌1小时,可以以87%的产率得到中间体21,单次生产规模达2.3公斤。

       五.Monobactam 1的最终合成

Monobactam 1的最终合成

       图八 Monobactam 1的最终合成

       如图八所示,研究人员在最终脱除?;せ胖票改勘瓴颩onobactam 1的过程中尝试了3中方法:其一是现在酸性条件下脱除Boc及叔丁基,但进一步催化氢化脱除苄基未获得成功;其次,研究人员首先在催化氢化下脱除苄基,然后在酸性条件下脱除Boc及叔丁基,但不足的是酸性脱除Boc及叔丁基的过程中会产生多种杂质;因此,研究人员又探索了三氯化硼催化条件,幸运地发现在该条件下可以同时高效脱除Boc、叔丁基及苄基。

       小结

       除上述路线探索,研究人员对最终产物的结晶工艺及晶型的稳定性进行了探索。改进后的工艺,可以公斤级制备高纯度的抗菌药物分子Monobactam 1,这位该分子进一步的临床开发及临床应用提供了强有力的保障。

       参考文献:

       1. Enabled Process To Synthesize Monobactam 1 for Early Development,2019;

       2. Preparation of Monobactams for the Treatment of Bacterial Infections. WO2012073138;

       3. Process Development for the Synthesis of Monocyclic βLactam Core 17. 2018.

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

版权所有,未经允许,不得转载。

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