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O药+瑞戈非尼创新高,打破MSS肿瘤不能从免疫治疗获益的魔咒

http://www.bestpcnews.com   2019-11-22 09:56 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

近期一项Ⅰb期研究以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗(O药)为治疗方案,为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率,MSS型肠癌免疫治疗困局的破解或许有望。

       微卫星稳定(MSS)型肠癌约占晚期肠癌的95%,这类患者的免疫治疗一直是难以破解的困局。不同于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复基因缺失(dMMR)型肿瘤,免疫治疗对MSS型肠癌几乎无效,如何将这类肿瘤从"冷肿瘤"变为"热肿瘤",是业界正在探索的方向。近期一项Ⅰb期研究以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗(O药)为治疗方案,为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率,MSS型肠癌免疫治疗困局的破解或许有望。

       研究共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,其中胃癌和结肠癌各25例,既往接受的中位治疗线数为3线(2-8),入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗,在Dose-escalation阶段评估最大耐受剂量,分为3组:①瑞戈非尼80mg/d,21天一周期,停药7天;②瑞戈非尼120mg/d,21天一周期,停药7天;③瑞戈非尼160mg/d,21天一周期,停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

       在瑞戈非尼推荐剂量内,剂量递增期间,应用瑞戈非尼剂量160 mg组的患者中观察到3例出现DLT(剂量限制性毒性),包括不良反应等级为3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿,在应用瑞戈非尼剂量80~120mg的患者中则未观察到DLT。

       在瑞戈非尼120 mg的增强剂量队列中,由于患者出现的一些3级皮肤相关毒性,而将剂量减少至80 mg。其中,17例患者发生≥3级治疗相关不良事件,常见事件(>5%)为皮疹(14%),手掌-足底红斑(10%)和蛋白尿(8%)。

       目前为止,总体客观缓解率(ORR)为40%(95%CI 26~55),疾病控制率(DCR)为88%(95%CI 76~96)(如下图1所示)。其中GC患者治疗反应率为44%,所有对治疗存在响应GC患者均微卫星稳定(MSS);MSS的CRC患者治疗反应率为33%(如下图2所示),CRC患者人群的总体治疗反应率为36%。

瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

       图1 瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况

       图2 结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况

       瑞戈非尼增强免疫疗效的机理

       免疫治疗联合靶向药物,已经进行了很多研究探索,包括联合MEK抑制剂、HER2单抗、PI3K抑制剂,以及目前比较火热的抗血管生成的TKI类药物。特别是和抗血管生成抑制剂联合,取得了较好的疗效。为什么靶向VEGFR的小分子靶向药物和PD-1单抗联合具有增敏效果呢?

       因为VEGFR在几种肿瘤中都高表达,包括肿瘤细胞和Treg细胞。Treg细胞表面的VEGFR是有功能的,VEGFR是一个负性免疫调节剂。当发生肿瘤时,肿瘤细胞会分泌VEGF,调高Treg细胞的功能,主动抑制免疫系统,让肿瘤细胞得以存活。因此,抗VEGFR的小分子靶向药物,不仅能够抑制肿瘤血管形成,对Treg细胞也有负性调节作用,从而调高了机体的免疫功能。此外,最近的研究发现,瑞戈非尼除了对Treg细胞起作用,对CSF-1R系统也起一定的调节作用。CSF-1R在巨噬细胞表面高表达,小鼠动物实验发现,瑞戈非尼不但可以通过抑制VEGFR而调低Treg细胞的功能,同时也可以通过抑制CSF-1R来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用。因此,联合瑞戈非尼,不仅可以增强T细胞活性,同时可以上调巨噬细胞的吞噬功能,从两条通路上加强PD-1单抗的疗效。

       本研究通过瑞戈非尼的剂量爬坡与纳武利尤单抗联合治疗的尝试,初步观察到了较好的抗肿瘤活性,并提示了免疫联合靶向治疗的目标人群,从而为预测及评价免疫联合靶向治疗的疗效提供了可能。打破了MSS肿瘤不能从免疫治疗获益的魔咒。

       参考来源:https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2522       

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